كربونيتريلات ثنائي البيرول المشتقة من البينزوين كمثبطات مستهدفة لمستقبل عامل النمو المحفز ( (EGFR من حسابات نظرية دالة الكثافة ، الالتحام الجزيئي ، وتوصيف الحركية الدوائية
DOI:
https://doi.org/10.65420/sjphrt.v2i4.191الكلمات المفتاحية:
مشتقات ثنائي البيرول؛ مستقبل عامل النمو المتبادل؛ الالتحام الجزيئي؛ نظرية دالة الكثافة؛ المدارات الجزيئية الحدودية؛ التوزيع الحيوي والسمية؛ اكتشاف الأدوية.الملخص
تناولت هذه الدراسة أربع مشتقات من ثنائي البيرول تم تخليقها وتوصيفها مسبقاً، وذلك لتقييم تفاعلاتها المحتملة مع مستقبل عامل النمو المتبادل(EGFR) واستكشاف العلاقة بين التركيب الجزيئي والخصائص الإلكترونية وتقديرات التشابه الدوائي .تم استخدام منهجية حاسوبية متكاملة تجمع بين الالتحام الجزيئي، ونظرية دالة الكثافة(DFT) ، وتحليلات التوزيع الحيوي والامتصاص والتمثيل الغذائي والإخراج والسمية(ADMET). أجُريت عمليات الالتحام ضد نطاق كيناز التيروزين لمستقبل(EGFR) بالرمز(PDB ID: 1M17) ، مع استخدام مركب الإيرلوتينيب كمثبط مرجعي .أدى إعادة الالتحام للَّجاند المتبلور مشاركةً إلى قيمة انحراف معياري جذري متوسط(RMSD) بلغت 0.8627 Å ، مما أكد قدرة البرتوكول على إعادة إنتاج وضع الارتباط التجريبي بدقة .ومن بين المشتقات الأربعة، حقق المركب 2 أفضل درجة التحام) -9 125.
كيلو سعرة حرارية/مول(، متفوقاً على مثبط الإيرلوتينيب )-8 42.كيلو سعرة حرارية/مول(، مع وجود تفاعلات متوقعة مع الأحماض الأمينيةLYS721 وHIS781 وLEU694. أظهرت حسابات نظرية دالة الكثافة عند مستوىB3LYP/6-31G أن المركب 2 يمتلك أصغر فجوة طاقة بين أعلى مدار مولكولي مشغول وأدنى مدار غير مشغول) 3 3243.إلكترون فولت(، مما يشير إلى زيادة تفاعليته الإلكترونية ضمن السلسلة .في المقابل، سجل المركب 1 أوسع فجوة طاقة )4 5492.إلكترون فولت( إلى جانب خصائص تشابه دوائي مقدرة أكثر ملاءمة مع درجات إتاحة حيوية بلغت 0 .55.حددت تحليلا ت(ADMET) قصوراً ملحوظاً مرتبطاً بالوزن الجزيئي، ومُعامل الذوبان الدهني، والتثبيط المحتمل لأنزيم السيتوكرومP450 ، والسمية المتوقعة .توضح هذه النتائج أن الكفاءة العالية في الالتحام الجزيئي لا تترجم بالضرورة إلى خصائص حركية دوائية مواتية .وخلاصة القول، يعُد المركب 2 مرشحاً واعداً للمتابعة التجريبية، على الرغم من أن نشاطه التثبيطي تجاه المستقبل وإمكاناته العلاجية لا تزال بحاجة إلى مؤازرة وتأكيد مخبري.
